УТВЕРЖДЕНА Приказом председателя Комитета фармации Министерства здравоохранения Республики Казахстан

 

Инструкция  по медицинскому применению

лекарственного средства

Липертанс®

 

Торговое название

Липертанс®

 

Международное непатентованное название

Нет

 

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг/5 мг/5 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг/5 мг/5 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг/10 мг/5 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг/10 мг/10 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг/10 мг/10 мг

 

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества:

Таблетки 10 мг/5 мг/5 мг:10,82 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 10 мг аторвастатина, 5 мг периндоприла аргинина, что соответствует 3,40 мг периндоприла, и 6,94 мг амлодипина бесилата, что соответствует 5 мг амлодипина

Таблетки  20 мг/5 мг/5 мг: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина, 5 мг периндоприла аргинина, что соответствует 3,40 мг периндоприла, и 6,94 мг амлодипина бесилата, что соответствует 5 мг амлодипина

Таблетки 20 мг/10 мг/5 мг: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина, 10 мг периндоприла аргинина, что соответствует 6,79 мг периндоприла, и 6,94 мг амлодипина бесилата, что соответствует 5 мг амлодипина

Таблетки  20 мг/10 мг/10 мг: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина, 10 мг периндоприла аргинина, что соответствует 6,79 мг периндоприла, и 13,87 мг амлодипина бесилата, что соответствует 10 мг амлодипина

Таблетки  40 мг/10 мг/10 мг: 43,28 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 40 мг аторвастатина, 10 мг периндоприла аргинина, что соответствует 6,79 мг периндоприла, и 13,87 мг амлодипина бесилата, что соответствует 10 мг амлодипина

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, карбонат кальция (E170), гидроксипропилцеллюлоза (E463),  натрия крахмалгликолат (тип А), микрокристаллическая целлюлоза (Е460),  мальтодекстрин, магния стеарат (E572)

состав пленочной оболочки: глицерин (E422), гипромеллоза (E464), макрогол 6000, магния стеарат (E572), титана диоксид (E171), оксид железа желтый (E172)

 

Описание

Липертанс® 10/5/5 мг: таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «1» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 10/5/5 мг);

Липертанс® 20/5/5 мг: таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «2» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 20/5/5 мг);

Липертанс® 20/10/5 мг: таблетки квадратной формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «3» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 20/10/5 мг);

Липертанс® 20/10/10 мг: таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «4» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 20/10/10 мг);

Липертанс® 40/10/10 мг: таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «5» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 40/10/10 мг)

 

Фармакотерапевтическая группа

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, комбинации. HMG-CoA-редуктазы ингибиторы, комбинации другие.  Аторвастатина, амлодипин и периндоприл.

Код АТХ  C10BX11

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Cовместное применение 40 мг аторвастатина, 10 мг периндоприла аргинина и 10 мг амлодипина привело к повышению AUC аторвастатина на 23%, что не является клинически значимым. Максимальная концентрация периндоприла повысилась примерно на 19%, но фармакокинетические показатели периндоприлата, активного метаболита, не изменились. Скорость и степень всасывания амлодипина при сочетанном применении с аторвастатином и периндоприлом существенно не отличались от скорости и степени всасывания амлодипина при применении в качестве монотерапии.

Аторвастатин

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1-2 часа. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема таблеток аторвастатина, покрытых пленочной оболочкой, биодоступность препарата составляет от 95% до 99% по сравнению с раствором для перорального приема. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная доступность в отношении ингибирования гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы составляет приблизительно 30%. Низкая системная доступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемным метаболизмом в печени.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание аторвастатина с белками плазмы составляет ≥ 98%.

Биопреобразование

Аторвастатин метаболизируется при участии изофермента P450 3A4 цитохрома до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Кроме других путей, эти продукты далее метаболизируются путем глюкуронирования. Орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие в отношении гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, эквивалентное действию аторвастатина. Ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение

Аторвастатин выводится главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин, очевидно, не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. У человека средний период полувыведения аторвастатина из плазмы составляет приблизительно 14 часов. Благодаря наличию активных метаболитов ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20–30 часов.

Особые категории пациентов

Люди пожилого возраста: у пожилых людей плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов выше, чем у взрослых пациентов молодого возраста, тогда как показатели липидного обмена сравнимы с показателями в популяциях более молодых пациентов.

Пол: концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин и мужчин различны (у женщин значения Cmax приблизительно на 20% выше, а AUC приблизительно на 10% ниже). Эти различия не имеют клинического значения; в результате клинически значимые различия в показателях липидного обмена у мужчин и женщин отсутствуют.

Почечная недостаточность: заболевания почек не влияют на плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов или его влияние на показатели липидного обмена.

Печеночная недостаточность: у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс В по Чайлд-Пью) концентрации аторвастатина значительно повышены (Cmax приблизительно в 16 раз, AUC приблизительно в 11 раз выше нормы).

Полиморфизм: SLOC1B1 Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенного воздействия аторвастатина, что может привести к повышенному риску развития рабдомиолиза. Полиморфизм в гене, кодирующем OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с повышением действия аторвастатина в 2,4 раза (AUC) по сравнению с действием у лиц, не имеющих этого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов также возможно генетическое нарушение печеночного захвата аторвастатина. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Периндоприл

Всасывание

При приеме внутрь всасывание периндоприла происходит быстро, максимальная концентрация достигается в течение 1 часа. Период полураспада периндоприла в плазме составляет 1 час.

Биопреобразование

Периндоприл является пролекарством. Двадцать семь процентов принимаемой дозы периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита, периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, в организме образуется еще пять неактивных метаболитов. Пиковая концентрация периндоприлата в плазме достигается через 3-4 часа после приема препарата.

Прием пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, а, следовательно, и его биологическую доступность, поэтому периндоприла аргинин рекомендуется принимать перорально один раз в сутки, утром до еды.

Линейность:

было показано, что связь между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме является линейной.

Распределение:

объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20% и происходит в основном с ангиотензинконвертирующим ферментом, но зависит от концентрации препарата.

Выведение

Периндоприлат выделяется с мочой, окончательный период полувыведения его свободной фракции составляет около 17 часов, что позволяет достичь состояния равновесия за 4 дня.

Особые категории пациентов

Люди пожилого возраста: выведение периндоприлата замедляется у пожилых пациентов, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью: подбор дозы пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить с учетом степени нарушения почечной функции (клиренс креатинина).

При диализе клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Пациенты с циррозом печени. Кинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс исходной молекулы снижается наполовину. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается, поэтому коррекции дозы не требуется.

Амлодипин:

Всасывание

При пероральном приеме терапевтических доз амлодипин всасывается хорошо; пиковый уровень содержания в крови достигается через 6-12 часов после приема дозы. По оценкам, абсолютная биологическая доступность составляет 64-80%. Биологическая доступность амлодипина не зависит от приема пищи.

Распределение

Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками крови.

Биопреобразование, выведение

Конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 35-50 часов и соответствует приему одной дозы в день. Амлодипин интенсивно метаболизируется печенью в неактивные метаболиты; 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Особые категории пациентов

Пациенты с печеночной недостаточность: по поводу назначения амлодипина пациентам с печеночной недостаточностью отсутствует достаточное количество клинических данных. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению AUC приблизительно на 40-60%.

Пожилые люди: время до достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме сходно у пожилых и более молодых пациентов. У пожилых пациентов очищение крови от амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к повышению AUC и удлинению периода полувыведения. Повышение AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью оказались соответствующими ожиданиям для исследуемой возрастной группы пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Аторвастатин

Аторвастатин является избирательным конкурентным ингибитором гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, скорость-лимитирующим ферментом, отвечающим за превращение 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А в мевалонат, прекурсор стеринов, в том числе холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встроены в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазму для доставки в периферические ткани. Из ЛПОНП образуется липопротеин низкой плотности (ЛПНП) и катаболизируется в основном через рецептор с высокой аффинностью к ЛПНП (рецептор ЛПНП).

Периндоприл

Периндоприл — это ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензинконвертирующий фермент, АКФ). Превращающий фермент, или киназа, — это экзопептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также вызывает превращение сосудорасширяющего брадикинина в неактивный гептапептид. Ингибирование АКФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что вызывает повышение активности ренина в плазме (за счет ингибирования негативной обратной связи высвобождения ренина) и снижение секреции альдостерона. Так как АКФ вызывает инактивацию брадикинина, ингибирование АКФ также приводит к повышению активности циркулирующей и локальной калликреин-кининовой системы (а также к активации системы простагландинов). Возможно, что данный механизм имеет значение в гипотензивном воздействии ингибиторов АКФ и частично ответственен за некоторые из их побочных эффектов (кашель).

Периндоприл действует через активный метаболит, периндоприлат. Другие метаболиты не продемонстрировали ингибирования активности АКФ in vitro.

Амлодипин

Амлодипин представляет собой ингибитор поступления ионов кальция через мембраны, принадлежащий к группе дигидропиридина (блокатор медленных каналов или антагонист ионов кальция) и ингибирующий трансмембранный ток ионов кальция в сердечную мышцу и гладкую мускулатуру сосудов.

Фармакодинамический эффект

Аторвастатин

Аторвастатин понижает концентрацию холестерина в плазме и концентрацию липопротеинов в сыворотке путем угнетения гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы и последующего биосинтеза холестерина в печени, а также повышает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клетки для усиленного захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает выработку ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает значительное и постоянное повышение активности рецепторов ЛПНП, а также благоприятное изменение качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает холестерин ЛПНП у пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией — популяции, которая обычно не отвечает на лечение гиполипидемическими препаратами.

Периндоприл

Гипертензия

Периндоприл действует при всех степенях гипертензии: легкой, умеренной и тяжелой; наблюдается снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лежа на спине и стоя.

Периндоприл снижает сопротивление периферических сосудов, что ведет к снижению артериального давления. Как следствие, периферический кровоток увеличивается, не оказывая влияния на частоту сердечных сокращений.

Как правило, почечный кровоток увеличивается, при этом скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно остается без изменений.

Сердечная недостаточность

Периндоприл облегчает работу сердца путем уменьшения преднагрузки и постнагрузки желудочков сердца.

Амлодипин

Механизм гипотензивного действия амлодипина заключается в непосредственном расслабляющем действии на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм действия, с помощью которого амлодипин снижает проявления стенокардии, полностью не установлен, но известно, что этот препарат снижает общую ишемическую нагрузку за счет двух эффектов:

1) Амлодипин расширяет периферические артериолы и тем самым снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку), уменьшая нагрузку на сердце. Поскольку частота сердечных сокращений остается стабильной, данная разгрузка сердца снижает потребление энергии миокардом и потребность в кислороде.

2) Механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в нормальных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Данное расширение приводит к увеличению доставки кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарной артерии (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Аторвастатин

Аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30% - 46%), холестерина ЛПНП (41% - 61%), аполипопротеина B (34% - 50%) и триглицеридов (14% - 33%), вызывая при этом переменное повышение концентрации холестерина ЛПВП и аполипопротеина A1. Эти результаты сопоставимы у пациентов с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеинов B уменьшает риск возникновения сердечно-сосудистых явлений и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия

У пациентов среднее процентное снижение уровня холестерина ЛПНП составляет приблизительно 20%.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

При применении сочетания аторвастатина и амлодипина наблюдается значительное снижение количества событий, являющихся основной конечной точкой, — летальных коронарных приступов и нелетальных инфарктов миокарда.

Периндоприл

Гипертензия

Гипотензивное действие достигает максимума в период от 4 до 6 часов после приема разовой дозы и сохраняется в течение не менее 24 часов; остаточный эффект составляет около 87-100% пикового эффекта.

Снижение артериального давления происходит быстро. У пациентов, демонстрирующих ответ, нормализация достигается в течение месяца и сохраняется без наступления тахифилаксии.

Прекращение лечения не ведет к эффекту рикошета.

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Было подтверждено, что у мужчин периндоприл проявляет сосудорасширяющие свойства. Он улучшает эластичность артерий и снижает соотношение медиа - просвет в мелких артериях.

Дополнительная терапия тиазидным диуретиком производит аддитивный синергический эффект. Сочетание ингибитора АКФ и тиазида также снижает риск гипокалиемии, вызванной лечением диуретиками.

Пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца:

Комбинации с периндоприлом приводят к абсолютному значимому снижению составного критерия, включающего сердечно-сосудистуюсмерть, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией.

Амлодипин:

У пациентов с гипертензией одна доза в день обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления, как в положении лежа на спине, так и в положении стоя, в течение всего интервала в 24 часа. По причине замедленного начала действия острая гипотензия не свойственна приему амлодипина.

У пациентов со стенокардией ежедневный прием амлодипина один раз в сутки повышает общую продолжительность нагрузки, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и употребление таблеток глицерида тринитрата.

Амлодипин не связан ни с какими побочными метаболическими эффектами и с изменениями липидов плазмы, и подходит для пациентов с астмой, диабетом и подагрой.

Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС):

Лечение амлодипином связано с меньшим числом случаев госпитализации по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Педиатрическая популяция

Данные о воздействии Липертанса® на детей отсутствуют.

 

Показания к применению

- для лечения эссенциальной гипертензии и/или стабильной ишемической болезни сердца, в связи с первичной гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется с помощью аторвастатина, периндоприла и амлодипина при одновременном применении в такой же дозе, как и в комбинированном препарате.

 

Способ применения и дозы

Пероральный прием. Таблетки Липертанса® следует принимать в однократной дозе ежедневно один раз в день утром перед едой.

Режим дозирования

Обычная доза — 1 таблетка один раз в день ежедневно.

Комбинация фиксированных доз не подходит для начальной терапии.

Если требуется изменить режим дозирования, следует титровать отдельные компоненты.

Пациенты с почечной недостаточностью

Липертанс® можно принимать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет ³ 60 мл/мин, но он не подходит для пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Для этих пациентов рекомендуется индивидуальная титрация доз монокомпонентов.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста могут лечиться Липертансом® в зависимости от функции почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Липертанс® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Липертанс® противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной стадии.

Дети и подростки Безопасность и эффективность Липертанса® у детей и подростков не изучена. Данные отсутствуют. Поэтому применение препарата у детей и подростков не рекомендуется.

 

Побочные действия

Краткое изложение профиля безопасности

К наиболее распространенным нежелательным реакциям при раздельном приеме аторвастатина, периндоприла и амлодипина относятся: назофарингит, аллергические реакции, гипергликемия, головная боль, фаринголарингеальная боль, кровотечение из носа, запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине, отклонения результатов печеночных проб, повышение уровня креатинкиназы в крови, сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, гиперемия, боль в животе, периферический отек, усталость, парестезия, нарушение зрения, звон в ушах, гипотензия, кашель, одышка, рвота, дисгевзия, сыпь, зуд, мышечные судороги, астения.

Очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (>1/10000), частота не установлена (на основании имеющихся данных провести оценку частоты развития не представляется возможным).

Очень часто

- Отек

Часто

- Назофарингит

- Гиперчувствительность

- Гипергликемия

- Головокружение, головная боль, тремор, дисгевзия, парестезия

- Нарушения зрения, диплопия

- Звон в ушах, вертиго

- Ощущение сердцебиения

- Гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией), покраснение

- Фаринголарингеальная боль, кровотечение из носа, кашель, одышка

- Тошнота, рвота, боль вверху и внизу живота, диспепсия, диарея, запор, изменение ритма дефекации, метеоризм

- Сыпь, зуд

- Отек суставов, отек лодыжек, боль в конечностях, артралгия, мышечные спазмы, миалгия, боль в спине

- Гинекомастия

- Астения, усталость

- Отклонение показателей функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови

Нечасто

- Ринит

- Эозинофилия

- Гипогликемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата, анорексия

- Бессонница, изменения настроения (в том числе тревога), расстройство сна, депрессия, кошмарные сновидения

- Обморок, гипестезия, амнезия

- Нечеткое зрение

- Аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий)

- Тахикардия

- Васкулит

- Бронхоспазм

- Сухость во рту, панкреатит, отрыжка

- Гепатит, цитолитический или холестатический,

- Крапивница, пурпура, изменение цвета кожи, гипергидроз, экзантема, Алопеция, отек Квинке, пемфигоид, реакция светочувствительности

- Боль в шее, Мышечная усталость

- Нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия, почечная недостаточность, эректильная дисфункция

- Боль в груди, боль, недомогание, периферический отек, лихорадка

- Повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови, увеличение массы тела, лейкоциты в моче, снижение массы тела

- Падение

Редко

- Тромбоцитопения

- Спутанность сознания

- Периферическая нейропатия

- Холестаз

- Обострение псориаза, Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема

- Миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом

- Повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови

Очень редко

- Лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз или панцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью G-6PDH,

- Анафилаксия

- Гипертония

- Инсульт, возможно вызванный чрезмерным снижением АД у пациентов группы риска

- Потеря слуха

- инфаркт миокарда, вызванный выраженной гипотензией у пациентов группы высокого риска, стенокардия

- Эозинофильная пневмония

- Гастрит, гипертрофический гингивит

- Желтуха, печеночная недостаточность

- Эксфолиативный дерматит

- Острая почечная недостаточность,

- Снижение уровня гемоглобина и гематокрита

Частота не установлена

- Экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром)

- Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

 

При приеме амлодипина отмечались исключительные случаи экстрапирамидного синдрома.

Как и в случае других ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, у пациентов, принимающих аторвастатин, отмечались повышенные уровни трансаминаз в сыворотке. Эти изменения обычно были незначительными и преходящими и не требовали прерывания лечения. Клинически значимые (> 3 раза выше верхней границы нормы) повышения уровней трансаминаз в сыворотке имели место у 0,8% пациентов, принимающих аторвастатин. Эти повышения были дозозависимыми и обратимыми у всех пациентов.

Повышенные сывороточные уровни креатинкиназы (КК) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы отмечались у 2,5% пациентов, принимающих аторвастатин, аналогично другим ингибиторам гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы в клинических исследованиях. Уровни, более чем в 10 раз превышающие верхнюю границу, отмечались у 0,4% пациентов, лечившихся аторвастатином.

Следующие нежелательные явления отмечались при применении некоторых статинов:

• Нарушение половой функции.

• Депрессия.

• Исключительные случаи интерстициальной легочной болезни, особенно при длительном лечении.

• Сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Случаи Синдрома Неадекватной Секреции Антидиуретического Гормона (СНСАГ) были сообщены с другими ингибиторами АКФ. СНСАГ можно рассматривать как очень редкое, но возможное осложнение, связанное с терапией ингибитором АКФ, в том числе периндоприлом.

 

Противопоказания

-         гиперчувствительность к действующему веществу, к ингибиторам АКФ,  производным дигидропиридина, статинам или к одному из вспомогательных веществ

-         заболевание печени в активной стадии или устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке неясного генеза более чем в 3 раза выше верхней границы нормы

-         беременность, кормление грудью и применение у женщин, способных к деторождению и не применяющих эффективные средства контрацепции

-         тяжелая гипотензия

-         шок (в том числе кардиогенный шок).

-         обструкция выходного тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты высокой степени)

-         гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда

-         наличие в анамнезе отека Квинке, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АКФ

-         наследственный или идиопатический отек Квинке

-         одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²)

-         Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном

-         Экстракорпоральные лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями

-         Значимый двусторонний стеноз почечной артерии или стеноз артерии в единственной функционирующей почке

-         Лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

 

Лекарственные взаимодействия

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного использования ингибиторов АКФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена сопровождается повышением частоты нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности) в сравнении с использованием одного препарата, воздействующего на РААС.

Исследований лекарственного взаимодействия Липертанса® с другими препаратами не проводилось, однако были проведены исследования с аторвастатином, периндоприлом и амлодипином при раздельном приеме.

Препараты, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые препараты или классы препаратов могут повышать частоту возникновения гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АКФ, антагонисты рецепторов ангиотензина-II, НПВС, гепарины, иммунодепрессанты, например, циклоспорин или такролимус, триметоприм. Сочетание этих препаратов повышает риск гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано

Периндоприл

Алискирен: cочетанная терапия Липертансом® и алискиреном противопоказана пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) из-за риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Экстракорпоральные лечения:

Экстракорпоральные лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с определенными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилнитрильные мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности декстран сульфатом ввиду повышенного риска возникновения тяжелых анафилактоидных реакций. Если требуется такое лечение, то следует принимать во внимание применение другого типа диализной мембраны или другой класс гипотензивного препарата.

Сакубитрил/валсартан:

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АКФ могут повысить риск возникновения ангиоэдемы. Прием сакубитрила/валсартана нельзя начинать до 36 часов после приема последней дозы терапии периндоприлом. Терапию периндоприлом нельзя начинать до 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана.

Одновременное использование не рекомендуется

Аторвастатин

Мощные ингибиторы CYP3A4: Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом транспортных белков, например, участвующего в печеночном захвате транспортного белка OATP1B1. Одновременный прием препаратов, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме и повышенному риску миопатии. Риск также может повышаться при одновременном приеме аторвастатина с другими препаратами, которые потенциально могут вызвать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб.

Было доказано, что мощные ингибиторы CYP3A4 ведут к выраженному повышению концентрации аторвастатина. По возможности следует избегать одновременного приема мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, вк